David (David Naughton) und Jack (Griffin Dunne) sind zwei amerikanische Studenten, die auf ihrem Europatrip durch das englische Hochmoor trampen. Müde und durchfroren erreichen sie einen kleinen Pub, "The Slaughtered Lamb". Das die Engländer per se ein wenig merkwürdig sind, haben die beiden schon festgestellt, aber die Bevölkerung in dem kleinen Nest benimmt sich ausgesprochen sonderbar. Nachdem man ihnen reichlich widerwillig eine Tasse Tee serviert hat, machen David und Jack sich schnellstmöglich wieder auf - nicht ohne noch eine letzte eindringliche Warnung mit auf den Weg zu bekommen: "Bleibt auf der Straße und haltet euch vom Moor fern!" und "Hütet euch vor dem Mond". Was auch immer das bedeuten soll, bleibt das Geheimnis der Pub-Gäste. Ein wenig verwundert aber ansonsten unbeeindruckt setzen die beiden ihren Weg durch die regnerische Nacht fort, kommen natürlich von der Straße ab, verirren sich im Moor - und werden prompt von einem Werwolf angefallen. Jack stirbt, David kommt schwerverletzt ins Krankenhaus. Trotz fürsorglicher Pflege der Krankenschwester Alex (Jenny Agutter) quälen ihn Nacht für Nacht grauenhafte Alpträume, in denen ihm sein toter Freund erscheint und ankündigt, er selbst würde beim nächsten Vollmond zum menschenmordenden Werwolf. Der Fluch kann nur gebrochen werden, wenn David sich selber tötet - und das möge er doch jetzt bitte auch tun, damit die restlichen Opfer endlich ihre Ruhe finden. David allerdings ist fest davon überzeugt, dass er halluziniert. Doch die Nacht des nächsten Vollmonds steht kurz bevor - und damit sieht alles anders aus... blutiger
Als sein Bruder Ben verschwindet, kehrt Lawrence Talbot (Benicio Del Toro) widerwillig auf den Landsitz seines Vaters (Anthony Hopkins) zurück. Mit Bens schöner Verlobten Gwen Conliffe (Emily Blunt) sucht Lawrence nach dem Vermissten. Dabei stößt er auf die Spur einer blutrünstigen Bestie, die in Vollmondnächten auf Menschenjagd geht. Auch ein Inspektor von Scotland Yard (Hugo Weaving) will die mysteriöse Mordserie aufklären. Doch Lawrence gibt die gefährliche Suche nicht auf. Je näher er der teuflischen Kreatur kommt, desto tiefer gerät er in einen Strudel aus Wahnsinn und Mordlust ...