In den letzten Jahrzehnten sind tausende von Menschen spurlos verschwunden. Als ein Komet Kurs auf die Erde nimmt, tauchen 4400 von ihnen an dem vermeintlichen Kollisionspunkt wieder auf. Ohne auch nur einen Tag gealtert zu sein, haben sie keine Erinnerung daran, was mit ihnen geschehen ist. Doch jeder einzelne von ihnen verfügt plötzlich über spezielle Fähigkeiten, die auf eine bestimmte Aufgabe deuten. Die Ermittler Tom Baldwin und Diana Skouris bekommen den Auftrag, jeden einzelnen Fall zu untersuchen. Schon bald können sie die nahe liegende Vermutung ausschließen, dass Außerirdische die Entführer waren. Die Gründe für das Verschwinden und die Rückkehr der 4400 liegen weit in der Zukunft der Menschheit.