Die Stiefbrüder sind wieder vereint dieses Mal in den Rollen des weltgrößten Detektivs und seines loyalen Weggefährten. Will Ferrell und John C. Reilly sind HOLMES und WATSON. Gemeinsam versuchen sie einen Mord im Buckingham Palace zu lösen. Sie merken schnell, dass sie nur 5760 Minuten Zeit haben, um den Fall zu lösen. Wenn sie es nicht schaffen, ist die Queen als Nächstes dran...