Im zweiten Teil von Uncharted begegnet der Schatzsucher und Abenteurer Nathan Drake zwei alten Bekannten. Sein alter Freund Harry Flynn sowie Chloe Frazer wollen mit seiner Hilfe in ein schwer bewachtes türkisches Museum einbrechen, um dort ein wertvolles Artefakt zu stehlen. Dieses soll persönliche Hinweise von Marco Polo enthalten, die erklären, was mit seiner Flotte, die auf hoher See verloren ging, geschah. Drake stimmt zu und bricht gemeinsam mit Flynn in das Museum ein. Sie finden in dem Artefakt, einer alten Öllampe, eine Karte, die versteckte Hinweise darauf gibt, dass Marco Polo den Cintamani-Stein gefunden hat, der ungeahnte Kräfte besitzt und sich im mythologischen Shambala befinden soll. Allerdings wird Drake von Flynn verraten und wenig später von der Polizei verhaftet. Nach drei Monaten im Gefängnis wird er von seinem Mentor Victor Sullivan und Chloe Frazer freigekauft. Zu dritt nehmen sie sich vor, Flynn bis nach Borneo zu folgen, da die Karte aus der Öllampe dieses als Standort der verschollenen Flotte angegeben hat.
In Borneo entdecken die drei Gefährten, dass Flynn für den Söldner und Kriegsverbrecher Lazarevic arbeitet. Lazarevic ist wie besessen auf der Suche na