Call of Juarez: Bound in Blood versetzt die Spieler in das vom Bürgerkrieg geplünderte Georgia bis hin in die Ruinen der Azteken in Mexiko. In dem wildesten Westen, der in einem Spiel je dargestellt wurde, kann der Spieler in die Rolle der beiden McCall-Brüder schlüpfen und eine intensive Story voller Habgier, Lust und Gesetzlosigkeit erleben.